Karier Breslin bermula ketika berumur tiga tahun apabila beliau muncul dalam iklan komersial Toys "R" Us.[7] Peranan lakonan pertamanya adalah dalam Signs (2002), diarahkan oleh M. Night Shyamalan dimana beliau berlakon sebagai Bo Hess, anak perempuan kepada karakter utama, Graham Hess (Mel Gibson). Signs menerima ulasan positif[8] dan mencapai kejayaan box office, mengutip $408 juta di seluruh dunia.[9] Lakonan Breslin di dalam filem itu dipuji oleh pengkritik.[10][11] Pada tahun 2004, beliau muncul dalam Raising Helen.[12]

Breslin mempunyai peranan kecil dalam The Princess Diaries 2: Royal Engagement. Dalam Keane, beliau berlakon sebagai Kira Bedik. Keane mendapat tayangan teater terhad dan hanya mengutip $394,390 di seluruh dunia[13] tetapi ia menerima ulasan positif dan lakonan Breslin dipuji oleh pengkritik.[14][15]

Peranan yang membuat Breslin dikenali adalah filem 2006, Little Miss Sunshine dimana beliau berlakon sebagai Olive Hoover.[16] Little Miss Sunshine mencapai kejayaan kritikal[17] dan komersial, mengutip $100 juta di seluruh dunia.[18] Beliau menerima pencalonan Anugerah Screen Actors Guild dan Anugerah Akademi untuk Pelakon Wanita Sokongan Terbaik, menjadikannya pelakon keempat termuda untuk dicalonkan bagi kategori itu.[19]

Pada Oktober 27, 2007, Breslin membuat penampilan pentas pertamanya dalam Right You Are (If You Think You Are) di Muzium Guggenheim, juga dibintangi Cate Blanchett, Dianne Wiest, Natalie Portman dan Peter Sarsgaard.[20]

Breslin kemudiannya muncul dalam filem romantic komedi 2007, No Reservations. Filem ini menerima kebanyakkannya ulasan negatif[21] tetapi mencapai kejayaan box office, mengutip $92 juta di seluruh dunia.[22] Pada tahun 2007, beliau juga membintangi dalam Definitely, Maybe.

Pada tahun 2008, Breslin membintangi bersama Jodie Foster di dalam filem Nim's Island sebagai Nim Rusoe.[23] Nim's Island menerima ulasan bercampur[24] tetapi mencapai kejayaan komersial, mengutip $100 juta di seluruh dunia.[25]

Pada tahun 2008, beliau muncul dalam Kit Kittredge: An American Girl. Lakonan Breslin di dalam filem itu dipuji oleh pengkritik.[26][27]

Pada tahun 2009, Breslin muncul dalam My Sister's Keeper dimana beliau berlakon sebagai Anna Fitzgerald. Elle dan Dakota Fanning dijadual untuk melakonkan watak Anna dan Kate masing-masing;[28] walau bagaimanapun, Dakota menolak untuk membotakkan kepalanya untuk watak itu jadi beliau dan Elle digantikan oleh Sofia Vassilieva dan Breslin.[29] My Sister's Keeper menerima ulasan bercampur[30] tetapi mencapai kejayaan komersial, mengutip $95 juta di seluruh dunia.[31] Juga pada tahun 2009, Breslin muncul dalam filem komedi seram, Zombieland sebagai Little Rock.[32] Filem ini menerima ulasan positif[33] dan mencapai kejayaan box office, mengutip $102 juta di seluruh dunia.[34]

Beliau membuat penampilan Broadway pertamanya sebagai Helen Keller dalam The Miracle Worker di Teater Circle in the Square.[35] Lakonan Breslin dipuji oleh pengkritik.[36][37][38]

Pada bulan September 2009, Breslin menjalani pengambaran di Des Moines, Iowa untuk filem Janie Jones.[39] Filem ini dibuka di Festival Filem Antarabangsa Toronto 2010. Pada tahun 2011, Breslin menyuarakan watak Priscilla dalam filem animasi Rango,[40] dan muncul dalam filem romantik komedi, New Year's Eve.

Pada tahun 2013, beliau muncul dalam filem thriller, The Call. Filem ini menerima ulasan bercampur daripada pengkritik.[41] The Call mengutip $68 juta di seluruh dunia.[42] Pada tahun 2013, Breslin juga muncul dalam Haunter sebagai Lisa.

Breslin juga membintangi dalam Ender's Game.[43] Filem ini menerima ulasan bercampur ke positif daripada pengkritik[44] tetapi gagal di box office,[45] mengutip hanya $125 juta di seluruh dunia dari bajet sebanyak $110 juta.[46] Pada bulan Julai 2012, beliau dipilih untuk berlakon dalam August: Osage County bersama-sama Julia Roberts, Benedict Cumberbatch dan Meryl Streep.[47] August: Osage County menerima kebanyakannya ulasan positif.[48] Pada tahun 2014, Breslin muncul dalam Perfect Sisters. Pada bulan Januari 2015, beliau dipilih untuk berlakon dalam musim pertama siri Fox, Scream Queens.[49]